Ein Passagierflugzeug stürzt mitten im Pazifik auf eine einsame Insel, weitab vom Kurs, jede Hoffnung auf Rettung erweist sich als Illusion. Nur 48 Menschen überleben. Einer von ihnen, der junge Arzt Jack (Matthew Fox), kümmert sich sofort um die Verletzten. Obwohl er selbst verwundet ist, versucht er, Ruhe in das Chaos zu bringen. Die besonnene Kate (Evangeline Lilly) hilft ihm dabei. Bei einem Rundgang über die Insel stoßen die beiden auf die zweite Hälfte des Flugzeugwracks – und den Piloten, der plötzlich verschwindet. Als wenig später seine Leiche in einem Baum hängt und eine andere Gruppe von einem Bären angegriffen werden, scheint klar zu sein: Das Eiland ist noch unwirtlicher, als es aussieht. Und die mysteriösen Vorfälle reißen nicht ab…