Gleich bei ihrer ersten Begegnung in einem New Yorker Kaufhaus funkt es zwischen Sara (Beckinsale) und Jonathan (Cusack) gewaltig. Doch beide sind fest liiert, trotzdem verbringen sie noch einen romantischen Abend zusammen. Sara glaubt fest an vorherbestimmtes Schicksal – und das soll auch entscheiden, ob sie sich wiedersehen. Sie schreibt ihre Adresse auf die Rückseite einer Fünfdollarnote und Jonathan verewigt sich in einem antiken Wälzer mit dem passenden Titel „Liebe in Zeiten der Cholera“, den sie bei einem Buchhändler verkaufen will. Fällt einem der beiden die Adresse so wieder in die Hände, hat das Schicksal klar entschieden. Zehn Jahre später steht Jonathan kurz vor der Hochzeit mit der reizenden Halley (Bridget Moynahan) und Sara will den erfolgreichen Musiker Lars (John Corbett) heiraten. Das Problem: Sie müssen immer wieder an ihre schicksalhafte Begegnung bei Bloomingdales denken – und die „Zeichen“, dass sie die Suche nicht abbrechen sollten, mehren sich…