Captain Jack Sparrow (Johnny Depp) stolpert unversehens in ein neues Abenteuer, als eine Truppe Geisterpiraten unter der Führung von Sparrows erklärtem Todfeind Captain Salazar (Javier Bardem) das Teufelsdreieck verlässt, in dem sie bislang festgehalten wurde. Salazar und seine Crew sinnen auf Rache an allen lebenden Piraten und wollen sie töten, allen voran Captain Jack. Diesem bleibt nur eine Möglichkeit, sich aus der brenzligen Situation herauszuwinden: Er muss Poseidons magischen Dreizack finden, der ihm die Herrschaft über die Weltmeere verleiht und mit dem er Salazar in die Schranken weisen kann. Auf der Suche danach trifft er zum einen auf die junge Astronomin Carina Smyth (Kaya Scodelario), die ebenfalls den Dreizack finden will, um sich in der von Männern dominierten Welt der Wissenschaft beweisen zu können, sowie auf den jungen Seemann Henry Turner (Brenton Thwaites), der versucht, seinen Vater zu finden. Dieser ist allerdings mit einem Fluch belegt, der ein solches Zusammentreffen verhindert - und Captain Jack kennt Henrys Vater nur zu gut...