Einst bei einem schiefgelaufenen Experiment der Nazis aus der Hölle auf die Erde herbeigerufen, ist als Erwachsener aus Anung Un Rama (D. Harbour), besser bekannt unter den Namen Hellboy, ein Kämpfer für das Gute geworden, der unter Leitung seines Adoptivaters und Direktors des Amtes zur Untersuchung und Abwehr paranormaler Erscheinungen, Professor Trevor „Broom“ Bruttenholm (I. McShane), Monster aller Arten bekämpft.
Eines Tages erreicht ihn ein Hilferuf aus England. Doch die dort stattfindende Monsterjagd entpuppt sich lediglich als geschicktes Manöver, um Hellboy in eine Falle zu locken. Ein geheimer Bund bereitet ein Ritual zur Widererweckung der mächtigen Zauberin Nimue (M. Jovovich), der Königin des Blutes vor, deren einziges Ziel es ist, die Menschheit mit einem tödlichen Fluch zu belegen. Nur mit knapper Not gelingt es Hellboy zu entkommen. Allerdings entdeckt er bei seinen Recherchen wie Nimue zu stoppen ist, das längst vergessene Geheimnis seiner wahren Herkunft und die damit einhergehende Verpflichtung, sich der Zauberin in den Weg zu stellen. Gemeinsam mit der Hexe Ganeida (P. Mitchell) und der übersinnlichen Alice (S. Lane) begibt er sich auf die gefährliche Suche nach dem einzigen Relikt, das ihn befähigen könnte die Apokalypse zu stoppen.