Dr. Don Shirley (M. Ali) ist ein begnadeter Pianist. Aus diesem Grund ist es nur konsequent, dass er sich im Jahr 1962 auf eine Konzerttournee begibt, um den Menschen von New York bis hinunter in die Südstaaten sein Talent live vorzuführen. Gefahren wird er von dem weißen Tony Lip (V. Mortensen), der als einfacher Mann aus der Arbeiterklasse sein tägliches Brot mit Gelegenheitsjobs verdient. Obwohl die beiden nicht unterschiedlicher sein könnten, entwickelt sich auf der Reise eine enge Freundschaft zwischen ihnen. Gemeinsam müssen sie das große Problem der Rassentrennung bewältigen und richten ihre gemeinsame Reise daher nach dem Negro Motorist Green Book aus, bei dem es sich um einen Reiseführer für shwarze Autofahrer handelt, der detailliert die wenigen Unterkünfte und Restaurants auflistet, die auch von schwarzen Gästen betreten werden dürfen.