Fünf Jahre nach dem ersten Auftauchen von Godzilla und den „Muto“ getauften Titanen lebt die Welt in ständiger Angst vor weiteren Urzeit-Monstern. Die Wissenschaftsorganisation Monarch, die sich bislang autark um sämtliche Vorkommnisse rund um die Titanen kümmerte, wird von der Regierung vor die Wahl gestellt: Entweder sie begibt sich unter staatliche Aufsicht, oder Godzilla und alle weiteren bekannten Titanen werden getötet, um weitere Katastrophen zu vermeiden. Dr. Emma Russell (Vera Farmiga) hat derweil ein Bio-Sonar-System namens Orca entwickelt, mit dessen Hilfe sie mit den Urzeit-Riesen kommunizieren und ihnen sogar Anweisungen geben kann. Dafür benötigt sie jedoch die jeweils passende Frequenz der Titanen. Das Gerät fällt schließlich in die Hände des Öko-Terroristen Alan Jonah (Charles Dance), der Emma und ihre Tochter Madison (Millie Bobby Brown) entführt und sämtliche auf der Erde schlummernden Titanen aufwecken will. Als schließlich Godzillas Erzfeind, der dreiköpfige Drache King Ghidorah aus seinem Schlaf erwacht, bricht die Hölle los…