Halo: Nightfall erzählt die persönliche Geschichte von Jameson Locke, einem legendären Menschenjäger und Agenten des Office of Naval Intelligence (ONI), der mächtigsten und verschlossensten Militärabteilung der Erde. Er und sein Team untersuchen terroristische Aktivitäten auf der entfernten Kolonie Sedra, als sie in einem furchterregenden biologischen Angriff involviert werden. Angeführt von Locke, werden die ONI Agenten dazu gezwungen, mit Randall Aiken, einem örtlichen Kommandanten mit einem beachtlichen und tief sitzendem Misstrauen gegenüber ONI, zusammen zu arbeiten. Noch während sie versuchen, das Komplott zu entwirren, werden sie zu einem antiken, höllischen Artefakt geführt, welches sie zwingt, um ihr Überleben zu kämpfen und sie vor die ultimative Wahl stellt: Loyalität oder Leben.

Als ausführender Produzent fungiert Ridley Scott (Alien, Prometheus, Gladiator), dessen Produktionsfirma Scott Free Productions zusammen mit 343 Industries von Microsoft arbeitet. Die fünfteilige Miniserie wird Teil der The Master Chief Collection sein, einer überarbeiteten Sammlung der ersten vier Halo-Spiele, die (Microsoft) während der E3 ankündigte. Das Drehbuch wird der Prison Break-Schöpfer Paul Scheuring übernehmen.