Die beiden brillanten Nachwuchsphysiker Leonard (Johnny Galecki) und Sheldon (Jim Parsons) sind beste Freunde und teilen sich gemeinsam ein Appartement. Ihre Freizeit gestalten die Genies mit Film- und Serienmarathons, Computerspielen und kleinlichen Diskussionen über ihre Lieblingsthemen. Als in der gegenüberliegenden Wohnung die attraktive junge Penny (Kaley Cuoco) einzieht wird ihr Leben auf den Kopf gestellt. Beide sind nicht mit zwischenmenschlichen Beziehungen vertraut und haben keine Verabredungen, soziale Veranstaltungen sind ihnen fremd. Das Gleiche gilt für ihre Freunde Wolowitz (Simon Helberg) und Koothrappali (Kunal Nayyar) – ersterer hört sich gerne selbst reden, Koothrappali dagegen traut sich nicht einmal attraktive Frauen anzusehen, geschweige denn mit ihnen zu reden.